Nació en 1399 en Tournai, su verdadero nombre era Rogier de la Pasture, recibió una esmerada educación, que debió de incluir la universidad. Su vocación pictórica fue tardía. En 1427 entró en el taller de Robert Campin, innovador de la pintura de su siglo y de su tierra. Un año antes, se había casado con Elizabeth Goffaert, natural de Bruselas, y en esta ciudad se instaló en 1435, después de adquirir el grado de maestro en 1432 en el taller de Campin. En Bruselas Van der Weyden mostró sus tendencias y apegos góticos, impermeable a las innovaciones de Van Eyck. Hacia 1450 viajó a Roma y allí tuvo su encuentro con la pintura italiana, en especial con la de fra Angélico, que dulcificó su arte e influyó en sus últimas obras.

Sus pinturas, de temática religiosa aunque también cultivó el retrato, destacan por su detallada minuciosidad en la representación de los asuntos tratados, se percibe en ellas un interés por centrar la atención en la figura humana, analizando de forma cuidadosa los diversos estados de ánimo de los personajes, captando sus sentimientos y modelando sus personajes por medio de la luz y el color.

Introdujo además numerosas modificaciones como la perfecta composición de grupos de personajes.

Célebre, estimado, fecundo y rico, autor de muchas "Vírgenes con Niño" falleció en Bruselas el 16 de junio de 1464, la ciudad le honró enterrándole en la catedral de Santa Búdula, frente al altar de santa Catalina.