Domenikos Theotokopoulos, su verdadero nombre, nació en algún lugar de Creta, posiblemente en Candía, quizá un uno de octubre, fiesta de san Domenikos en el santoral griego.

En 1566 deja definitivamente su patria para instalarse en la república de Venecia, allí asimila el colorido de Tiziano, además de la composición de las figuras y la utilización de espacios amplios y de gran profundidad, características de Tintoretto. El estudio de la arquitectura romana reforzó el equilibrio de sus composiciones, que con frecuencia incluyen vistas de edificios renacentistas.

A fines de 1570 viaja a Roma, recomendado al cardenal Farnesio por el miniaturista Clovio, al parecer, el cardenal se convirtió en su primer cliente. Admira en secreto y disiente en público del gran Buonarroti, coincidiendo, aunque sólo por motivos pictóricos, con el parecer de Pio V, que manda cubrir las desnudeces de la Sixtina. El Greco se sabe mejor pintor que Miguel Angel y lo dice, atrayendo sobre sí las iras de los fanáticos. Como miembro de la Academia de San Lucas conoce a prelados españoles que le hablan, sin duda de Toledo y del posible mecenazgo de Felipe II, el rey que busca artistas para decorar El Escorial de sus retiros.

En 1577 llegó a Toledo donde rapidamente le hicieron encargos. La labor de El Greco como retratista fue muy significativa. Uno de los máximos exponentes de esa labor es el famoso cuadro "El caballero de la mano en el pecho"

En 1586 pintó una de sus obras maestras, "El entierro del conde de Orgaz", para la iglesia de Santo Tomé de Toledo. En El entierro se evidencian el alargamiento de figuras y el horror vacui (pavor a los espacios vacíos), rasgos típicos de El Greco, que habrán de acentuarse en años posteriores. Tales características pueden asociarse con el manierismo que se sigue manteniendo en la pintura del Greco aún después de desaparecer en el arte europeo. Su visión intensamente personal se asentaba en su profunda espiritualidad, de hecho, sus lienzos evidencian una atmósfera mística similar a la que evocan las obras literarias de los místicos españoles contemporáneos, como santa Teresa de Ávila y san Juan de la Cruz.

En las obras que realizó desde la década de 1590 hasta su muerte puede apreciarse una intensidad casi febril. Los temas de la mitología clásica atestiguan la erudición humanista de El Greco y cuán brillante e innovador era el enfoque que daba a los temas tradicionales.

Falleció en Toledo el 7 de abril de 1614 y fue enterrado en la iglesia de Santo Domingo el Antiguo.